Междисциплинарный центр профилактики ВПЧ

Ядро A - Административное

Руководитель: Козетт Уиллер, доктор философии.

1. Координировать деятельность, связанную с развитием Центра
2. Управлять фискальными ресурсами Центра
3. Вести записи, отслеживать и обновлять данные о соответствии, относящиеся к проектам и основным ядрам.
4. Координировать встречи между исследователями и внешними спикерами семинаров.
5. Управляйте и планируйте поездки, внешний обмен реагентами и связь для Центра
6. Обеспечение поддержки для неконкурентной отчетности по продлению и подготовки годового отчета о проделанной работе
7. Управление запросами на использование общих ресурсов, разработанных IHPC
8. Интерфейс со всеми мероприятиями центра для обновления содержимого веб-сайта IHPC

Ядро B - Массив продукции и заражения вирионов

Руководитель: Мишель Озбун, доктор философии.

Ядро анализа продукции вириона и заражения позволит UNM IHPC

• централизовать производство вирионов, псевдовирионов, VLP
• централизовать оборудование для производства вирусных частиц и для трехмерного анализа инфекций
• централизовать техническую поддержку и инструменты для Maestro Imager и количественной ПЦР в реальном времени
• создать и разместить общий образец ресурса UNM IHPC

Конкретные цели центра производства вириона и анализа инфекций заключаются в следующем:

• Цель 1. Подготовка VLP для диагностики, а также PseudoV и инфекционных вирионов для инфекций.
• Цель 2: провести диагностику экспериментальных инфекций для оценки титров нейтрализации инфекции в сыворотке крови.
• Цель 3. Проведение количественных молекулярных диагностических тестов на вирусную инфекционность.
• Цель 4: Содействие количественной флуоресцентной визуализации для количественной оценки инфекции в культивируемых тканях in vitro и в половых путях грызунов.
• Цель 5: Разработка и размещение общего ресурса биологических образцов IHPC, созданного в результате крупномасштабного популяционного отбора образцов аногенитальных генотипов ВПЧ.

Ядро C - Ядро биостатистики и биоинформатики

BBC будет обеспечивать поддержку баз данных для исследовательских проектов UNM IHPC посредством:

• разработка центральных реляционных баз данных IHPC и конкретных проектов, включая NMHPVPR
• ведение основной базы данных для каждого проекта с соответствующими резервными копиями и проверками безопасности
• помощь в разработке протоколов передачи данных
• взаимодействие и связь с NM-SIIS
• разработка и поддержка веб-сайта IHPC
• разработка и проведение проверок программ контроля качества
• мониторинг прогресса обучения и рассылка ежемесячных отчетов о статусе
• создание сводных отчетов с описанием распределений и сводной статистики для основных переменных исследования

BBC будет оказывать статистическую поддержку исследовательским проектам UNM IHPC посредством:

• помощь в разработке и доработке дизайна исследований и протоколов
• сотрудничество с исследователями в разработке форм и приложений для сбора данных
• работа с исследователями исследования для разработки подробных руководств по процедурам
• разработка и написание подпрограмм статистического анализа по мере необходимости
• помощь в написании рукописей и подготовке презентаций

Козетт Уиллер, доктор философии

Руководитель проекта №3, директор IHPC

Козетта, директор программы и главный исследователь NM-HOPES-PROSPR, является профессором отдела патологии, акушерства и гинекологии Университета Нью-Мексико (UNM) Центра медицинских наук Университета Нью-Мексико. Ее исследовательская группа из Нью-Мексико более 20 лет вносит свой вклад в понимание молекулярной эпидемиологии вирусов папилломы человека (ВПЧ) при предраке и раке шейки матки. Она курировала ряд крупномасштабных междисциплинарных проектов в области народонаселения, которые в конечном итоге позволили добиться прогресса в области первичного и вторичного скрининга рака шейки матки. Она является автором более 150 рецензируемых статей в ведущих журналах. В 2008 г. журнал Sciencewatch (Thomson Reuters) поставил ее цитируемые за последнее десятилетие 7-е место по вкладу вируса папилломы человека и в 1% лучших в области клинической медицины.

интересы исследования

Интересы и продуктивность доктора Уиллер охватывают многие аспекты заболевания шейки матки, связанного с ВПЧ, от разработки методов диагностики ВПЧ на основе нуклеиновых кислот, филогении ВПЧ и глобальных молекулярных вариаций, генетических факторов риска исходов заболевания шейки матки хозяином и вирусами, и она возглавляла группы, поддерживающие клинические испытания для оценки полезности как тестирования на ВПЧ (исследование ALTS Национального института рака США), так и вакцин против ВПЧ (Merck Gardasil фазы I, II и III и GSK Cervarix фазы II и III). В рамках основных исследований эффективности Гардасила и Церварикса III фазы ее группа клинических исследований выступала в качестве ведущего центра регистрации для США и Северной Америки. Доктор Уиллер в настоящее время является директором одного из пяти национальных совместных исследовательских центров США по инфекциям, передаваемым половым путем (STI-CRC), Междисциплинарного центра профилактики ВПЧ UNM, финансируемого Национальными институтами аллергии и инфекционных заболеваний, и руководит специализированным клиническим исследованием UNM. объект, Дом профилактики эпидемиологии (НАДЕЖДА). В 2006 году она была удостоена награды Американского общества колопоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) за выдающиеся научные достижения.

С 2006 года д-р Уилер руководит программой эпиднадзора в штате Нью-Мексико, которая представляет собой единственный в своем роде ресурс в США, который фиксирует все Пап-тесты и ВПЧ-тесты, а также все патологии шейки матки, вульвы и влагалища в соответствии с государственными правилами для все жители Нью-Мексико. Целью этой программы мониторинга, которая взаимодействует с реестром иммунизации в масштабе штата, а также с данными о выставлении счетов за доставку вакцины, является оценка реального воздействия и эффективности вакцины против ВПЧ как необходимого условия для надлежащей интеграции скрининга и вакцинации в США.

Лаборатория доктора Уиллера действовала как справочная лаборатория Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и разработала для ВОЗ реагенты для международных стандартов ДНК ВПЧ. Эти стандарты были сочтены необходимыми для мониторинга глобального внедрения вакцин против ВПЧ. Она работала научным сотрудником Национального исследовательского совета США и научным сотрудником Национального научного фонда США и Американской ассоциации социального здоровья, а также была советником Центров США по контролю за заболеваниями и Американского онкологического общества. а также Международное агентство по изучению рака (IARC), Cancer UK, и Instituto Nacional de Salud Publica, Куэрневака, Мексика, в поддержку их усилий по пониманию и профилактике рака шейки матки в развивающихся странах.

Мишель Озбун, доктор философии

Лидер проекта # 1, Co-I Project # 2, со-лидер Core B

Мишель является профессором факультета молекулярной генетики и микробиологии Университета Нью-Мексико и имеет совместную работу в области акушерства и гинекологии. В качестве постдокторанта в лаборатории доктора Крейга Мейерса в Медицинском колледже Университета Пенсильвании она начала исследования жизненного цикла вируса папилломы человека (ВПЧ), включая регуляцию экспрессии генов и репликацию вирусного генома во время вирусной жизни, зависящей от дифференциации. цикл в эквивалентах кожи человека, полученных через систему культуры органотипической (рафтовой) эпителиальной ткани.

Лаборатория профессора Озбуна использует как систему органотипической культуры, так и систему трансфекции 293TT для получения инфекционных вирионов, с помощью которых можно изучить ранние случаи заражения. Ее работа была первой по оценке ранней инфекции ВПЧ и экспрессии генов в кератиноцитах человека in vitro. Ее лаборатория показала, что HPV31 и HPV16, два канцерогенных типа HPV с различной онкогенной способностью и распространенностью в популяции, используют разные механизмы проникновения в кератиноциты человека. Исследование Мишель направлено на определение того, как ВПЧ взаимодействуют с кератиноцитами человека и захватывают клетки, вызывая стойкие инфекции. Эти знания важны для разработки и тестирования агентов для предотвращения инфекции и передачи этих важных патогенов человека.

интересы исследования

Папилломавирусы нацелены на клетки многослойного плоского эпителия, чтобы установить и завершить свои вирусные жизненные циклы. Согласно современным моделям, ВПЧ инфицируют митотически активный слой базальных клеток кожи через микроабразию или рану в эпителии. Эти клетки-предшественники кожи поддерживают раннюю экспрессию вирусных генов, необходимую для создания стойкой инфекции (рис. 1). Ламинин 5 (LN5) представляет собой белок, секретируемый HK на внеклеточный матрикс (ECM) и базальную мембрану, и связывает частицы HPV с высокой аффинностью. Эта функция, по-видимому, удерживает вирионы в месте раны для возможного переноса на плазматическую мембрану соседних чувствительных кератиноцитов. Исследования на однослойных культурах клеток идентифицируют гепарансульфированные протеогликаны (HSPG), включая синдекан-1 и синдекан-4, как факторы клеточного прикрепления. Β6-интегрин и синдеканы являются кандидатами в рецепторы входа в PV. Из них только паттерн экспрессии? 6-интегрина может предпочтительно нацеливать частицы на базальный слой (Fig. 1). LN5 не может опосредовать проникновение вируса, поскольку он внеклеточный, а не компонент PM HK. В современной литературе существуют разногласия по поводу требований к специфическим группам прикрепления, а также по поводу путей интернализации и клеточных органелл, участвующих в инфекциях HPV. Хотя давно известно, что повреждение эпителиального барьера усиливает инфекцию in vivo, физиологические и молекулярные объяснения этого поражения рудиментарны.

Долгосрочные цели исследовательской программы доктора Озбуна заключаются в выяснении клеточных и вирусных механизмов, которые регулируют процесс инфекции и репликативные жизненные циклы вирусов папилломы. Конкретные области интересов включают следующее:

• Определение клеточных и вирусных компонентов, которые участвуют в начальных взаимодействиях, которые приводят к захвату вируса в чувствительных клетках;
• Определение аспектов раневого процесса эпителия, усиливающих инфекцию;
• Изучение механизмов начальной репликации PV при инфекции, которые приводят к персистенции вируса;
• Выявление вирусных и клеточных детерминант диапазона хозяев и тканевого тропизма;
• Создание нечеловеческой модели приматов для изучения аногенитальной инфекции, персистенции и прогрессирования заболевания.

Наши цели как часть Междисциплинарного центра профилактики ВПЧ UNM - понять, как молекулярные, клеточные и структурные изменения, связанные с эпителиальным ранением, способствуют инфицированию ВПЧ в физиологических релевантных системах. Мы используем царапины на однослойных клеточных культурах, раненых органотипических тканях и на моделях половых путей грызунов для заражения.

Джилл Вудалл, доктор философии

Руководитель проекта №4

W. Gill Woodall, доктор философии, является почетным профессором коммуникации и в прошлом старшим научным сотрудником Центра алкоголизма, злоупотребления психоактивными веществами и зависимостей (CASAA) Университета Нью-Мексико. Он является опытным главным исследователем NIH, работал главным исследователем или соисследователем в двенадцати крупных грантовых проектах, финансируемых NIH, в области предотвращения вождения в нетрезвом виде и интернет-подходов к улучшению питания среди взрослых меньшинств в сельской местности, сокращению потребления табака. среди подростков, сокращение рискованного употребления алкоголя среди студентов колледжей, развитие веб-тренинга по вопросам ответственного потребления напитков как в алкогольных помещениях, так и за его пределами, профилактика употребления наркотиков, полового дебюта и заболеваний, передаваемых половым путем среди подростков, а также рост внедрение вакцины против ВПЧ среди девочек раннего подросткового возраста. Он был рецензентом Центра научных обзоров NIH в качестве члена исследовательской секции и специального рецензента в течение 15 лет. Он работал в рабочей группе по руководству DWI при губернаторе Нью-Мексико. Он также много публиковался в области невербальной коммуникации и является соавтором вместе с доктором Джуди Бургун и доктором Дэвидом Буллером книги о невербальной коммуникации.

интересы исследования

Всемирная паутина оказала огромное влияние на повседневную жизнь многих людей. В некоторых сферах жизни Интернет изменил то, как мы общаемся, как мы видим себя и как нас видят другие, а также как мы думаем о самых разных проблемах. В сфере информации о здоровье Интернет является важной платформой для эффективной и точной передачи информации о здоровье. Такая информация, если она основана на полезных принципах социальной теории, может побуждать к принятию новых моделей поведения, практики и политики в отношении здоровья. В настоящее время это особенно актуально для вакцин против вируса папилломы человека, где ясность понимания вакцины была омрачена дезинформацией и политическими заблуждениями. Проект 4 будет использовать теоретически оформленные сообщения о вакцинах против ВПЧ в привлекательном веб-формате для родителей и молодых девушек-подростков, чтобы обеспечить информированную основу для принятия решений о применении вакцин против ВПЧ.

Брайс Чакериан, доктор философии

Лидер проекта №2

Брайс - доцент кафедры молекулярной генетики и микробиологии Университета Нью-Мексико. В качестве постдокторанта в лаборатории доктора Джона Шиллера в Национальном институте рака он начал свою работу по использованию вирусоподобных частиц (VLP) в качестве платформы для отображения антигена. Его лаборатория показала, что презентация VLP может повышать иммуногенность множества целевых эпитопов, включая эпитопы, происходящие от аутоантигенов, которые обычно являются предметом механизмов толерантности к В-клеткам. Его работа была сосредоточена на разработке новых вакцин против инфекционных агентов, а также аутоантигенов, участвующих в хронических заболеваниях.

интересы исследования

Иммунная система замечательно способна создавать сильные реакции против вторгающихся микроорганизмов, таких как вирусы и бактерии. В то же время он разработал механизмы, позволяющие избежать реакции на собственные компоненты тела. Один из способов, с помощью которого иммунная система может различать чужеродных захватчиков и собственные белки, - это способность распознавать структуру патогенов и реагировать на них. Например, вирусные частицы обычно состоят из одного или нескольких белков, организованных в очень повторяющуюся структуру частиц. Подобные структуры сильно стимулируют иммунную систему, что приводит к индукции сильных антител и Т-клеточных ответов.

Многие структурные белки вирусов обладают внутренней способностью к самосборке в вирусоподобные частицы (VLP), которые очень напоминают подлинные вирионы. Эти VLP имитируют структуры вирусов, от которых они произошли, но из-за отсутствия вирусного генома не являются инфекционными. Из VLP получаются отличные вакцины по нескольким причинам. Во-первых, они антигенно подобны вирусам, от которых они произошли, а это означает, что они часто могут индуцировать антитела, которые способны блокировать вирусную инфекцию. Во-вторых, поскольку они не заразны, у них отличный профиль безопасности. В-третьих, их поливалентная структура способна вызывать очень сильные ответы антител. Две вакцины на основе VLP, против вируса гепатита B и вируса папилломы человека, в настоящее время одобрены клинически, и многие другие вакцины на основе VLP находятся в стадии клинической разработки.

VLP также можно использовать в качестве платформ для повышения иммуногенности практически любого антигена. Отображение антигена с высокой плотностью на поверхности VLP может значительно повысить иммуногенность этого антигена. Этот метод можно использовать для нацеливания на антигены патогенов и даже для нацеливания на аутоантигены, которые обычно не являются иммуногенными. Это открытие сделало возможным разработку новых вакцин с целью преднамеренного индуцирования иммунных ответов против собственных молекул, которые участвуют в хронических заболеваниях, включая рак, болезнь Альцгеймера и ревматоидный артрит. Лаборатория Чакера в сотрудничестве с лабораторией доктора Дэвида Пибоди в UNM использовала VLP, полученные из семейства вирусов, заражающих бактерии. Эти бактериофаги безопасны, они не могут инфицировать людей, их можно производить с высоким выходом, и они поддаются применению методов белковой инженерии, которые делают их очень полезной платформой для создания вакцин. Лаборатории Пибоди и Чакериан разработали методы, которые позволяют им связывать различные антигены с VLP двух бактериофагов, MS2 и PP7, что позволяет относительно легко применять технологию VLP к многообещающим мишеням и разрабатывать новые вакцины. Известные В-клеточные или Т-клеточные эпитопы антигенов могут генетически отображаться на VLP. Эти рекомбинантные частицы затем можно использовать непосредственно в качестве иммуногена для индукции ответа антител или Т-клеток против мишени. Мы разработали вакцины на основе VLP, нацеленные на TNF-альфа (от ревматоидного артрита), амилоид-бета (болезнь Альцгеймера) и CCR5 (ВИЧ-инфекция), и были успешно протестированы на моделях болезней животных.

В центре внимания нашей работы в рамках Междисциплинарного центра профилактики ВПЧ УНМ является разработка вакцин второго поколения против ВПЧ, нацеленных на минорный вирусный капсидный белок L2. В отличие от существующих вакцин против ВПЧ, которые нацелены только на несколько штаммов ВПЧ, связанных с раком, вакцина, нацеленная на L2, может обеспечить широкую защиту от большинства инфекций ВПЧ.