Клеточная и молекулярная онкология

Главной целью Исследовательской программы клеточной и молекулярной онкологии (CMO) является проведение фундаментальных исследований, связанных с раком, которые направлены на обнаружение клеточных и молекулярных механизмов, которые управляют возникновением опухоли и ее прогрессированием. Наши цели — воплотить наши открытия в диагностические и прогностические биомаркеры и цели для вмешательства в клинических и общественных условиях, уделяя особое внимание тем видам рака, которые имеют высокую заболеваемость, смертность или неравенство в нашей зоне обслуживания.

Программа CMO имеет три общие темы, которые воплощают ее научные цели:

• Канцерогенные механизмы воздействия на окружающую среду: Выявить молекулярные и клеточные механизмы, с помощью которых канцерогены окружающей среды и поведенческие факторы риска, относящиеся к нашей зоне охвата, способствуют развитию рака.
• Регулирование генома: Определить механизмы и пути нарушения стабильности генома, эпигенетических изменений и регуляции транскрипции в раковых клетках.
• Клеточная передача сигналов и микросреда опухоли: Чтобы определить, как клеточные сигнальные пути, клеточная активность и межклеточные взаимодействия изменяются во время инициации и прогрессирования рака, а также в микроокружении опухоли.

Цель 1: Канцерогенные механизмы воздействия окружающей среды: обнаружить молекулярные и клеточные механизмы, с помощью которых канцерогены окружающей среды и поведенческие факторы риска, относящиеся к нашей зоне обслуживания, способствуют развитию рака.  Влияние воздействия окружающей среды на канцерогенез находится в центре внимания многих групп CMO. Центр металлов в биологии и медицине Университета Нью-Мексико (NIGMS P20GM130422) под руководством Кампен (CCPS) продолжает поддерживать исследования трех младших членов CMO по изучению роли вольфрама при раке молочной железы (Болт; Болт, адв. Фармакол. 2023 г.); железо в метаболическом перепрограммировании при раке толстой кишки (Сюэ; Лю и др., Inflamm. Дис. кишечника. 2023 год; Ким и др., Adv. наук. 2023;); и окислительное повреждение, стимулированное мышьяком, и нарушение репарации ДНК в легких (Чжоу; Шпеер и др., Comm Biol, 2023; Медина и др., Water 2023;). члены ОКУ Цвести и Гудзон также выполняет функции заместителя директора и директора по наставничеству соответственно в рамках этого гранта CoBRE.

Группы Гудзон и Чжоу добились важного прогресса в понимании молекулярных механизмов, с помощью которых мышьяк и уран, металлы, которые являются значительными загрязнителями окружающей среды в НМ, вызывают повреждение ДНК и ингибируют пути восстановления ДНК, которые способствуют нестабильности генома. Их текущие исследования канцерогенной роли мышьяка и УФ-излучения (УФИ) поддерживаются грантом MPI на Гудзон и доктор Лю (Стоунибрук) для исследования мутационных признаков этого комбинированного воздействия окружающей среды (NIEHS R01ES030993). Совместное воздействие привело к более чем двукратному увеличению мутационной нагрузки УФР и выявило новую особенность, связанную только с совместным воздействием мышьяка и УФ в кератиноцитах человека и коже мыши (сотрудничество с Чжоу: Шпеер и др., Adv. Фармакол. 2023 год; Шпеер и др. Комм. Биол. 2023).  Гудзон использовали доклиническую модель на мышах, чтобы показать, что добавление цинка снижает количество мышьяка, обнаруженного в тканях (Dashner-Titus et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023). Это исследование также распространяется на население Нью-Мексико посредством интервенционного клинического исследования (NCT03908736), чтобы проверить потенциал дополнительного цинка в преодолении повреждений ДНК, окислительного стресса и воспалений, вызванных воздействием металлов из окружающей среды в племенных сообществах. Широкое межпрограммное сотрудничество проявляется в обновленной «Программе фундаментальных научных исследований и обучения Суперфонда UNM по оценке токсичности воздействия металлов на племенных землях на юго-западе (METALS)» (P42ES025589 PI: Льюис). Центр NIEHS P30 ES032755, «Программа интегративной науки Нью-Мексико, включающая исследования в области наук об окружающей среде (NM-INSPIRES)», возглавляется членами CMO. Цвести (Директор) и Гудзон (заместитель директора) с Лагерь (CCPS; директор по профессиональному развитию). Этот Центр поддерживает исследования биологического воздействия загрязнителей окружающей среды, включая последствия рака, в зоне водосбора Нью-Мексико. член директора по маркетингу Ло является директором Центра биостатистики и науки о данных. Хотя этот Центр, член ОПК замок сотрудничал с Лагерь определить в естественных условиях распределение в тканях инъецированных микросфер полистирола или смешанного полимера у мышей; они также показали измененный метаболизм в толстой кишке, печени и мозге (Garcia et al., Environ. Health Perspect. 2024). замок, Лагерь и член директора по маркетингу In работали вместе, чтобы показать, что фотостарение полистироловых микросфер вызывает окислительные изменения в физикохимии поверхности и усиливает токсичность эпителия дыхательных путей (El Hayek et al., Toxicol. Sci. 2023). Эти и другие исследования способствовали Кастильо новое финансирование (NIEHS R01ES032037).

член директора по маркетингу Сюэ определяет механизмы, посредством которых микроэлементы (например, железо) и токсические воздействия (например, микропластик) влияют на воспаление желудочно-кишечного тракта и рак. В недавнем исследовании Сюэ продемонстрировал, что специфическая для толстой кишки делеция рецептора трансферрина (TFRC) значительно снижает общую заболеваемость колоректальным раком. Он показал, что нарушение TFRC приводит к снижению уровня железа в толстой кишке и железозависимой активности танкиразы, что вызывает стабилизацию белка ингибирования оси 2 (AXIN2) и последующую репрессию 𝜷-катенина/c-Myc/E2F Транскрипционного Фактора 1/ДНК-полимеразы. ось delta1 (POLD1) (Kim et al., Adv. Sci. 2023). Сюэ также работает над пониманием молекулярного механизма миелоидных клеток в железо- и иммунном гомеостазе. В недавнем исследовании он продемонстрировал, что тяжелая цепь миелоидного ферритина (FTH1) необходима для лечения колита и колоректального рака, связанного с колитом (CRC), посредством поддержания активации передачи сигнала STAT3 в условиях избытка железа (Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023). ).

Цель 2: Регуляция генома: Определить механизмы и пути, с помощью которых стабильность генома, эпигенетические изменения и регуляция транскрипции нарушаются в раковых клетках.  Значительный прогресс был достигнут членами ОКУ в достижении этой цели. член директора по маркетингу мыс расшифровывает молекулярные события, которые приводят к адено-кистозной карциноме (АКК), второму наиболее распространенному типу опухоли слюнной железы, которая также может возникать в других тканях, таких как слезная железа, молочная железа и кожа. Используя образцы пациентов с первичным ОКК слюнной железы, его работа привела к многочисленным важным результатам, которые изменили наше понимание опухолей ОКК. В недавнем сотрудничестве с членами CMO Кан и подветренный и совместно с двумя другими онкологическими центрами NCI (MD Anderson, Хьюстон, Техас и Раковый центр Сильвестра, Майами, Флорида) команда сообщила о новом молекулярном биомаркере для выявления пациентов с худшим прогнозом (Brayer et al., Cancers 2023). Эта работа также способствовала конкурентному обновлению версии R01 компании Ness (NIDCR R01DE023222).

член директора по маркетингу Мао определяет механизмы, с помощью которых повреждение ДНК (например, фотоповреждения УФ-излучением) и репарация ДНК влияют на распределение мутаций в геноме рака. В недавнем исследовании Мао картировал индуцированное воздействием ультрафиолета образование редких фотопродуктов 6-4 (6-4PP) и атипичных фотопродуктов тимидин-аденина (ТА) в ДНК. Работа показала, что связанные с хроматином белки значительно изменяют образование этих фотопродуктов, в отличие от более распространенных поражений циклобутан-пиримидинового димера (ЦПД), индуцированных УФ-излучением. Кроме того, исследование показало, что горячие точки 6-4PP способствуют УФ-мутагенезу (Bohm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2023).  Мао также работает над пониманием молекулярного механизма эксцизионной репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией (TC-NER), уникального пути репарации, связанного с блокировкой транскрипции (Hoag et al. Environ, Mol. Mutagen. 2024). Новый грант NCI исследует гипотезу о том, что фактор инициации TC-NER, белок синдрома Коккейна B (CSB), связывается с РНК-полимеразой II (Pol II), задержанной при повреждении ДНК, и вытесняет фактор элонгации Spt4-Spt5 из Pol II, тем самым переключение Pol II с транскрипции на репарацию ДНК (NCI R01CA273458).

Томкинсон продолжает свои исследования, посвященные механизмам и регуляции репликации и репарации ДНК в доброкачественных и раковых клетках, с трансляционной целью разработки ингибиторов ДНК-лигазы для использования нарушений репликации и репарации ДНК в раковых клетках. Продолжающиеся исследования с доктором ван Хаутеном (Университет Питтсбурга) по изучению различных эффектов ингибирования митохондриальной ДНК-лигазы III на функцию митохондрий в раковых и доброкачественных клетках легли в основу успешного продления гранта (NIEHS R01 ES012512-17, Томкинсон PI) с сотрудниками-членами CMO, Манделл и Саллмир. Ранее в сотрудничестве с доктором Мадхусуданом (Университет Ноттингема) Томкинсон определил ДНК-лигазу I как прогностический индикатор и потенциальную терапевтическую мишень при раке яичников. Учитывая хорошо известную роль ДНК-лигазы I в репликации ДНК, Томкинсон изучил последствия генетического и химического дефицита ДНК-лигазы I. Эти исследования показали, что в отсутствие ДНК-лигазы I происходит удивительно мало изменений в ассоциации белка с вновь синтезированной ДНК (Bhandari et al., Sci. Rep. 2023) и что химическое ингибирование ДНК-лигазы I оказывает различное влияние на репликационную вилку. по сравнению с генетической инактивацией. Новый грант NCI (NCI R01 CA276837) с со-I Лесли (CT) и члены CMO Стейнкамп и Саллмир оценивает активность ингибиторов ДНК-лигазы I при раке яичников. Томкинсон является соисследователем недавно профинансированного гранта Министерства обороны (W81XWH2210754, Лесли ПИ) под руководством Лесли (КТ) для определения эффектов реактивации р53 при распространенном раке эндометрия. Томкинсон также является соисследователем гранта (NCI U01 CA232505; Белинский PI), чтобы определить, является ли способность восстанавливать поврежденную ДНК, вызванную переносимыми по воздуху токсикантами, предиктором рака легких.

члены ОКУ Вентилятор и сотрудничал с Томкинсон чтобы сообщить о новом понимании того, как белок B синдрома Коккейна (CSB), АТФ-зависимый ремодератор хроматина, сотрудничает с поли(АДФ-рибозо)-полимеразой I (PARP1) при восстановлении окислительных повреждений ДНК. Они показали, что PARP1 и PARP2 способствуют привлечению CSB к поврежденной окислителем ДНК. CSB, в свою очередь, способствует привлечению XRCC1 и фактора PARилирования гистонов 1 (HPF1), а также способствует PARилированию гистонов для регуляции восстановления одноцепочечных разрывов (SSBR), опосредованного PARP1 и PARP2. Их работа показывает, что CSB-опосредованный SSBR происходит преимущественно в активно транскрибируемых регионах ДНК, что повышает вероятность того, что SSBR реализуется с помощью различных механизмов, основанных на статусе транскрипции (Bilkis et al., Nucleic Acids Res. 2023). Команда Вентилятор и в настоящее время используют два гранта для проверки значимости репарации одноцепочечных разрывов, связанных с транскрипцией (TA-SSBR) в клетках рака яичников, и оценки потенциала нацеливания этого процесса на терапию рака (подпроект NCI P50CA265793; NCI R21CA286210).

БелинскийАвтора В исследованиях используются междисциплинарные программы трансляционной науки, в основном сосредоточенные на эпигенетике и раке легких, а также на альтернативных никотинсодержащих продуктах и ​​их влиянии на здоровье. Работа с членом CMO, Тельес, они показали, что ароматизированные аэрозоли для электронных сигарет вызывают трансформацию эпителиальных клеток бронхов человека, опосредованную перепрограммированием транскриптома и метилома (Tellez et al., Lung Cancer 2023).

Цель 3: Передача клеточных сигналов и микроокружение опухоли: определить, как сигнальные пути клеток, клеточная активность и межклеточные взаимодействия изменяются во время инициации и прогрессирования рака, а также в микроокружении опухоли.  члены ОКУ Стейнкамп, Хадсон, Несс и Вандингер-Несс, в сотрудничестве с Pankratz (CCPS) и Адамс (CT) продемонстрировали, что гуманизированные мыши, которым трансплантированы гемопоэтические стволовые клетки, полученные из пуповинной крови CD34+ человека, и несущие ксенотрансплантаты, полученные от пациента (PDX), создают иммунную микросреду опухоли, подобную той, которая сообщается для пациентов с раком яичников (Steinkamp et al., Cancer Res. Сообщение 2023 г.). Эта гуманизированная модель поддерживает рост PDX, который сохраняет генетическую гетерогенность первичной опухоли и иллюстрирует исходную морфологию опухоли с дополнительным преимуществом создания иммунного микроокружения опухоли с инфильтрацией миелоидных клеток человека и Т-клеток. Эти модели будут способствовать более клинически значимым исследованиям рекрутирования иммунных клеток, взаимодействий раковых клеток и иммунных клеток, а также новых методов лечения. Действительно, Адамс (CT) включили эту модель в проект под названием «Пилотное исследование взаимодействия эстрогена с способностью к репарации ДНК при онкогенезе яичников», который финансируется Альянсом рака яичников Большого Цинциннати. Эту модель также используют Серда (CT) в совместном гранте NCI (по ставке 10%) с Стейнкамп.

1. Лидкеиспользует микроскопию высокого разрешения и отслеживание отдельных молекул с биофизическими и функциональными показаниями для изучения молекулярных механизмов передачи сигналов рецепторными тирозинкиназами и иммунорецепторами (D. Lidke et al., Cancers (Basel) 2023). Недавно продленный грант MIRA (NIGMS 2R35 GM126934) финансирует исследования лаборатории Д. Лидке динамики ранних сигнальных событий, которые невозможно получить с помощью традиционных биохимических (популяционных) методов. Основная цель состоит в том, чтобы разработать уникальный набор инструментов, включающий в себя самые современные методы микроскопии, биофизические и функциональные данные в комплексном подходе, чтобы предоставить полную картину того, как белок-белковая динамика регулирует передачу сигналов тирозинкиназы ниже иммунорецепторов. и рецепторы факторов роста. В рамках текущего гранта MPI с доктором Лемоном (Йельский институт биологии рака), Д. Лидке и член директора по маркетингу К. Лидке использовали отслеживание одиночных частиц (SPT) и визуализацию резонансного переноса энергии Фёрстера, чтобы изучить, как каждый домен EGFR способствует олигомеризации рецептора и скорости диффузии рецептора в клеточной мембране. Хотя внеклеточной области EGFR достаточно для управления димеризацией рецептора, они обнаружили, что EGF-индуцированное замедление EGFR, наблюдаемое с помощью SPT, требует олигомеризации более высокого порядка, частично опосредованной внутриклеточным тирозинкиназным доменом, когда он принимает активную конформацию. Эти данные важны, поскольку они обеспечивают важную информацию о взаимодействиях, необходимых для сборок EGFR более высокого порядка, участвующих в передаче сигналов EGF (Mudumbi et al., Cell Rep. 2024).

Озбун расширенная работа, демонстрирующая противовирусные эффекты одобренных FDA ингибиторов MEK на трехмерных моделях тканей, инфицированных онкогенным вирусом папилломы человека (ВПЧ), на мышиной доклинической модели онкогенеза ВПЧ. Сотрудничество с членом CMO Кан, команда продемонстрировала значительные противовирусные эффекты, которые способствуют регрессии опухоли на мышиной модели (Luna et al., Antiviral Res. 2023), и они получили новый грант на сотрудничество с МакКонвилл (Коннектикут) и доктор Сперджен (Университет Висконсина, Карбон CCC) для разработки и тестирования местных ингибиторов MEK на двух моделях предраковых заболеваний ВПЧ на мышах (NIAID R21 AI176571). Предварительные данные по этому проекту выглядят многообещающе, и следующим шагом будет получение одобрения FDA на новый исследуемый препарат для ИИТ, предназначенных для лечения пациентов с предраковыми заболеваниями, вызванными ВПЧ.

Недавний рекрут, Паланисами, изучает РНК-связывающие белки (RPB) и их вклад в паттерны экспрессии генов на моделях рака полости рта. В частности, эта работа обеспечила значительный прогресс в понимании молекулярной функции RBPs HuR и FXR1 и их роли в эпителиальном гомеостазе полости рта и прогрессировании рака. Недавнее исследование показало, что трансгенный нокаут HuR (KO) не приводит к образованию опухолей полости рта на модели рака, индуцированного канцерогеном. В опухолях HuR-KO обнаружено меньше регуляторных Т-клеток CD4+CD25+FoxP3+, больше Т-клеток CD8+ и меньший объем опухоли, что позволяет предположить, что HuR может ослаблять иммунный ответ во время прогрессирования рака полости рта. У животных HuR KO было меньше Treg и более высокие уровни IFN, чем у мышей WT с опухолями, что указывает на противораковое действие. Наконец, ингибитор HuR пирвиния памоат уменьшал опухолевую нагрузку за счет увеличения инфильтрации CD8+ по сравнению с CD4+, что указывает на противораковый эффект и предлагает новый метод лечения HNSCC (Majumder et al., Oral Oncol Rep. 2024). Паланисами также обнаружили, что протеин-метилтрансфераза PRMT5 играет роль в процессе метилирования аргинина РНК-связывающего белка FXR1, что, в свою очередь, увеличивает его способность связывать РНК. Процесс R-метилирования повышает стабильность FXR1 и облегчает экспрессию генов в клетках рака полости рта (Vijayakumar et al., Nucleic Acids Res. 2024). Эти результаты привели к новому пониманию того, как сеть RBP опосредует посттранскрипционную активность генов, которая участвует в биологических функциях и нацелена на мРНК, микроРНК, длинные некодирующие РНК и белки.

Маркетти продолжил исследование недавнего открытия в лаборатории сигнатуры гена рибосомальных белков больших/малых субъединиц (RPL/RPS) циркулирующих опухолевых клеток (CTC), напрямую связанных с возникновением метастазов меланомы в головной мозг (MBM). Открытие сигнатуры гена CTC RPL/RPS MBM актуально, поскольку изменчивость в составе рибосом приводит к образованию «онко-рибосомы», которая управляет усилением трансляции, пролиферацией клеток и онкогенезом посредством модуляции онкогенных сигнальных путей. Это предполагает, что машина клеточной трансляции может иметь еще один уровень регуляции экспрессии генов, улучшающий прогнозирование, связанное с ЦОК. Биогенез рибосом представляет собой высокоскоординированный процесс между белками RPL/RPS и факторами сборки рРНК. Это подразумевает специфическую уязвимость ЦОК и предполагает, что воздействие на рибосомальный биогенез существенно влияет на метастатические состояния ЦОК. Эти результаты обеспечивают основу для внедрения в клинику и закладывают основу для разработки терапевтических средств для улучшения ухода за пациентами с меланомой, особенно МБМ. Следуя этой идее, в сотрудничестве с Тауфик (CT), они идентифицировали специфические рибосомальные белки, которые управляют МБМ и экстракраниальными метастазами через ЦОК. Двойное нацеливание на клеточную трансляцию и пролиферацию предотвращало метастазирование агрессивных субпопуляций ЦОК с высокой экспрессией RPL/RPS. Важно отметить, что они сообщили о новом анализе метаболических потоков ЦОК, полученных от меланомы, в реальном времени и об изменении углеводного метаболизма во время нарушения трансляции в клоне, полученном из ЦОК из меланомы (Bowley et al., Cancers (Basel) 2023).