ШАГ в будущее лечения ишемического инсульта
Мечтой каждого исследователя является открытие чего-то новаторского в своей области и дальнейшее развитие этого открытия. В Центре медицинских наук UNM мы воплощаем в жизнь эту мечту, разрабатывая новый препарат на основе фермента STEP, который потенциально может стать будущим лечения ишемического инсульта.
STEP, также известный как Ptpn5 (протеинтирозинфосфатаза, нерецепторный тип 5), представляет собой нейрон-специфическую и обогащенную мозгом тирозинфосфатазу. Функция и будущая полезность этого фермента были в центре внимания ученых. Суроджит Пол Лаб; наша работа финансируется Национальным институтом здравоохранения с 2005 года.
Со временем я обнаружил, что STEP обеспечивает нейрозащиту от острой травмы головного мозга, например, от ишемического (сгусткового) инсульта. Потеря функции эндогенного STEP имеет разрушительные последствия для исхода инсульта. Но когда функция STEP восстанавливается, повреждения от инсульта значительно уменьшаются на животных моделях.
На сегодняшний день не существует адекватных методов лечения для устранения повреждений, вызванных ишемическим инсультом, который происходит, когда приток крови к области мозга прекращается из-за тромбов в кровеносных сосудах и составляет 85% всех инсультов. Единственным шансом предотвратить долговременное повреждение головного мозга является быстрое лечение препаратами, разрушающими тромбы, такими как TPA, или удаление тромба за один прием. комплексный инсультный центр например, больница UNM.
Признаки инсульта необходимо немедленно распознать и лечить, чтобы восстановить психические и физические нарушения, что может быть проблемой для пожилых пациентов и даже молодых взрослых, а также тем, кто живет далеко от больницы. Многие жизни обрываются или изменяются навсегда из-за отсутствия эффективного лечения.
Но есть надежда на исследования, проведенные в нашей лаборатории в Альбукерке.
Наше доклиническое исследование показывает, что лекарство, полученное на основе STEP, разработанное в Центре медицинских наук UNM, может обеспечить надежный защита от повреждения головного мозга, вызванного ишемическим инсультом, даже при введении через несколько часов после инсульта.
Подтверждение того, что STEP защищает мозг
В моей лаборатории мы обнаружили, что быстрая активация эндогенного фермента STEP после ишемического инсульта обеспечивает первоначальную нейропротекцию, в то время как деградация активного STEP с течением времени приводит к потере его нейропротекторных эффектов, делая мозг уязвимым для повреждений посредством вторичной активации вредных каскадов.
Для дальнейшего изучения нейропротекторной роли STEP мы удалили ген STEP у мышей, чтобы создать нокаут STEP. Генетическая делеция STEP у мышей приводит к обострению повреждения головного мозга и неврологическим нарушениям после легкого ишемического инсульта, который является разрушительным. Это исследование подтверждает, что STEP участвует в нейропротекции головного мозга от острых инсультов.
Трансляционные данные STEP многообещающие
Итак, я начал задаваться вопросом, как мы можем восстановить STEP и его защитные функции для снизить нагрузку на головной мозг при инсульте— и потенциально восстановить критические двигательные и когнитивные функции, утраченные в результате инсульта.
Сначала мы проанализировали функцию различных доменов фермента STEP. Основываясь на результатах, мы идентифицировали и модифицировали небольшую область фермента для разработки рекомбинантного пептида, полученного из STEP, который может:
- Преодолеть гематоэнцефалический барьер
- Сопротивление деградации
- Введите нейроны в мозг
- Вводить через внутривенную (IV) инъекцию
Эта запатентованная терапевтическая мишень, полученная на основе STEP, доказала свою эффективность в снижении повреждения головного мозга при ишемическом инсульте при введении при появлении симптомов или через несколько часов в моделях инсульта на грызунах.
UNM HSC является домом для эксклюзивного отделения магнитно-резонансной томографии (МРТ) для животных, хорошо зарекомендовавшего себя неинвазивного метода визуализации, используемого в клинической практике для оценки повреждения головного мозга у пациентов с подозрением на инсульт. Оценка МРТ-сканов моделей инсульта у грызунов, сделанных через 24 часа, две недели и четыре недели после постинсультного лечения пептидом, полученным из STEP, показывает, что лечение пептидом может уменьшить степень повреждения головного мозга, вызванного инсультом.
Функциональные исследования также показывают, что лечение пептидом может улучшить двигательную функцию, сенсорную функцию, баланс и память, которые могут быть потеряны после инсульта у людей.
Сейчас мы приступаем к исследованиям с использованием животных моделей, которые имитируют человеческие факторы риска инсульта, в частности гипертонию и старение, которые делают людей более уязвимыми к инсульту и увеличивают тяжесть последствий инсульта. Наша цель — определить, как экспрессия и активность STEP изменяются в этих условиях и какое влияние они оказывают на исходы инсульта.
Как у старых, так и у гипертензивных животных мы наблюдаем значительную потерю функции активности STEP в головном мозге, предполагая, что такая потеря активности STEP может играть ключевую роль в прогрессировании исхода инсульта в этих условиях.
В соответствии с этой гипотезой тяжесть исхода инсульта в моделях гипертонии у грызунов значительно возрастает после индукции ишемического инсульта, тогда как восстановление активности STEP при внутривенном введении пептида, полученного из STEP, улучшает исход инсульта за счет уменьшения степени повреждения головного мозга и смертности.
Связанные чтения: Стипендия UNM HSC по нейрокритической терапии получает аккредитацию ACGME
Будущие исследования, включая потенциальные испытания на людях
Моя лаборатория инициировала дополнительные исследования для оценки активности STEP и исходов инсульта на животных моделях диабета, еще одного основного фактора риска инсульта.
Моя цель — в конечном итоге пройти клинические испытания этого мощного нейропротекторного препарата на людях. Есть несколько правил, которые необходимо выполнить в первую очередь: дополнительные исследования с использованием животных моделей должны оценить потенциальные токсические эффекты препарата в других органах до любого клинического испытания.
Инсульт является ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире. В США каждые 40 секунд кто-то переносит инсульт, а каждые 3.5 минуты кто-то умирает от инсульта. С учетом затрат на здравоохранение и пропущенных рабочих дней экономический ущерб от инсульта в США составляет почти 53 миллиарда долларов.
Если наше новое лекарство окажется эффективным в будущих испытаниях на людях, появится возможность значительно облегчить личное и финансовое бремя инсульта и улучшить качество жизни тысяч людей во всем мире.